Smith se je rodil 25. septembra 1968 v Filadelfiji v ameriški zvezni državi Pensilvanija. Nikoli ni študiral, ker je želel rapati. Leta 1985 je po naključju spoznal Jeffreyja Townesa, s katerim sta ustvarila duo DJ Jazzy Jeff & The Fresh Prince. Smith in Townes sta si leta 1989 prislužila sploh prvega grammyja za najboljšo rapovsko izvedbo, za pesem Parents Just Don’t Understand. Nekaj let pozneje jima je drugega grammyja prinesel singel Summertime. Delovala sta skoraj desetletje, skupaj sta igrala tudi v kultni seriji Princ z Bel Aira (1990-1996).
Sledile so številne filmske vloge. Med vidnejšimi sta vloga agenta Jayja v filmih Možje v črnem (1997), Možje v črnem 2 (2003) in Možje v črnem 3 (2012) ter vloga Jamesa Westa v filmu Divji divji zahod (1999), vse štiri filme je režiral Barry Sonnenfeld. Smith je napisal hip-hop pesem Men in Black, ki se vrti v zaključni špici filma Možje v črnem in je doživela velik uspeh. Singel se je uvrstil na vrh britanske lestvice in Smithu prinesel tretjega grammyja, in sicer za najboljši solo rap nastop.
Četrtega grammyja in drugega za najboljši solo rap nastop pa mu je prinesel singel Gettin’ Jiggy wit it z njegovega debitanskega samostojnega albuma Big Willie Style (1997). V zbirki ima tudi številne video glasbene nagrade MTV, za svoje filmske dosežke pa je bil petkrat nominiran za zlati globus in dvakrat za oskarja. Ameriška filmska akademija ga je nominirala za vlogo boksarja Muhammada Alija v filmu Ali (2001) in za vlogo v filmu V iskanju sreče (2006), v katerem je zaigral ob sinu Jadenu. Tako Jaden kot hči Willow sta se uveljavila v svetu glasbe in filma.
Zaigral je tudi v filmih Dan neodvisnosti (1996), Hitch (2005), Jaz, legenda (2007), Zimska pripoved (2014) ter v filmu Podli fantje iz leta 1995, ki mu je sledil Podli fantje 2 (2003), leta 2020 pa naj bi v kinematografe prišel še tretji film iz franšize Bad Boys for Life. Svoj zadnji solo album je Smith izdal leta 2005, eden največjih hitov z albuma Lost and found pa je Switch.
Govorilo se je, da naj bi Smith v enem od naslednjih filmov upodobil Baracka Obamo, prvega temnopoltega ameriškega predsednika. Smitha naj bi si v tej vlogi želel tudi Obama. Le nekaj dni pred 50. rojstnim dnevom pa je glasbenik in igralec preizkusil tudi v stand-up komediji.