Rodil se je 8. oktobra 1970 v mestu Cambridge v Massachusettsu. Tik preden bi diplomiral iz angleščine na univerzi Harvard, se je podal v igralske vode. Do tedaj je imel manjšo vlogo v romantični komediji Mystic Pizza (1988), nastopil pa je tudi v televizijskem filmu Rising Sun (1990). V vlogi vojaka v Pravem pogumu (1996) ga je opazil režiser Francis Ford Coppola, ki ga je prihodnje leto postavil ob bok Dannyju DeVitu v filmu The Rainmaker.
Z dolgoletnim prijateljem Affleckom je napisal scenarij za film Dobri Will Hunting, ki je temeljil na drami v enem dejanju, ki jo je Damon napisal v času šolanja na Harvardu. Film iz leta 1997 je bil nominiran za oskarja v devetih kategorijah, osvojil pa je nagradi za najboljšega stranskega igralca, ki jo je prejel Robin Williams, in najboljši izvirni scenarij.
Damonu so filmske nagrade prinesli še The Rainmaker (1997), Reševanje vojaka Ryana (1998), Bournova premoč (2004), Dobri pastir (2006), Dvojna igra (2006), Bournov ultimat (2007) in Marsovec (2016).
Nastopil je v dveh zelo popularnih franšizah: v trilogiji režiserja Stevena Soderbergha Oceanovih enajst (2001), dvanajst (2004) in trinajst (2007) je upodobil različne sleparje, kot Jason Bourne pa je odigral glavno vlogo v akcijski franšizi o nekdanjem tajnem agentu Cie; med letoma 2002 in 2016 so posneli pet filmov v režiji Paula Greengrassa.
Med drugim je igral še v uspešnici Onostranstvo (2010) Clinta Eastwooda in Krčenje (2017) režiserja Alexandra Payna. Poleg Afflecka, Adama Driverja in Jodie Comer nastopa tudi v zgodovinskem trilerju The Last Duel v režiji Ridleyja Scotta, ki v kinematografe prihaja prihodnje leto.
Je med največjimi zaslužkarji v Hollywoodu. Leta 2016 se je s 55 milijoni dolarjev zaslužka uvrstil na tretje mesto Forbesove lestvice najbolje plačanih igralcev.